임미희 교수팀, 위치 이성질체 활용 알츠하이머 악화 원인 동시 조절 전략 제시
한국과학기술원(KAIST)은 화학과 임미희 교수 연구팀이 약물 후보 성분(분자)의 구조 배치를 변경하는 것만으로 알츠하이머병의 복합적인 악화 원인을 동시에 제어할 수 있음을 규명했다고 22일 밝혔다. 이번 연구는 알츠하이머 발병의 핵심 물질인 아밀로이드 베타, 금속 이온, 활성 산소종 등을 단일 분자로 동시에 조절하는 새로운 치료 전략의 가능성을 열었다.
이번 성과는 전남대학교 화학과 김민근 교수, 한국생명공학연구원(KRIBB) 국가바이오인프라사업본부 이철호 박사, 실험동물자원센터 김경심 박사와의 공동 연구를 통해 도출됐다. 연구 결과는 화학 분야의 권위 있는 국제 학술지인 미국화학회지(Journal of the American Chemical Society, JACS)에 게재됐다.
알츠하이머, 다중 발병 원인에 대한 전략적 접근 필요
알츠하이머병은 단 하나의 원인 인자로 인해 발생하는 질환이 아니며, 뇌에 축적되는 여러 물질이 상호작용하며 병세를 악화시키는 복합적인 특성을 갖는다. 대표적으로 뇌 속에 쌓이는 아밀로이드 베타 단백질과 미량의 금속 이온이 결합할 경우 독성이 크게 증가한다. 이 과정에서 과도하게 생성되는 활성 산소종(ROS)은 뇌 신경 세포를 심각하게 손상시키는 주범으로 작용한다.
기존의 치료제 개발은 주로 아밀로이드 베타 제거와 같은 단일 표적에 집중하는 경향이 있었다. 그러나 병의 진행이 여러 요인의 복합 작용으로 이뤄지는 만큼, 효과적인 치료를 위해서는 다수의 발병 원인을 동시에 다룰 수 있는 다중 타깃(Multi-target) 접근법이 절실히 요구됐다. 연구팀은 이러한 난제를 해결하기 위해 분자의 구조적 특성에 주목하는 혁신적인 방법을 택했다.
특히 아밀로이드 베타와 금속 이온의 복합체는 이 병 악화의 핵심 연결고리로 지목된다. 금속 이온이 아밀로이드 베타의 구조를 변형시켜 응집력을 높일 뿐만 아니라, 활성 산소종을 생성하는 촉매 역할을 수행하기 때문이다. 따라서 이 독성 복합체를 효율적으로 제어하는 것이 알츠하이머 치료의 효율성을 극대화하는 중요한 전략으로 평가된다.
위치 이성질체 활용: 구조 배치에 따른 기능 변화 확인
연구팀이 주목한 개념은 화학에서 흔히 사용되는 ‘위치 이성질체’다. 이는 분자를 구성하는 원자나 원자단의 종류와 개수가 같더라도, 이들이 분자 내에서 붙는 위치(배치)가 달라지면 전혀 다른 화학적, 생물학적 역할을 수행할 수 있다는 개념이다. 연구팀은 약물 후보 물질의 구성 성분을 유지한 채 분자 내 작용기의 위치만을 전략적으로 변경했다.
실험 결과, 분자의 위치가 미묘하게 달라지자 해당 화합물이 알츠하이머 관련 독성 물질에 반응하는 정도가 극명하게 차이를 보였다. 특히 활성 산소종에 대한 소거 능력, 그리고 아밀로이드 베타 및 금속 이온과의 결합 성질이 눈에 띄게 달라지는 현상이 확인됐다. 이는 분자의 구조 배치가 알츠하이머 다중 타깃에 대한 선택성과 반응성을 결정하는 핵심 요소임을 시사한다.
다양한 위치 이성질체 중 연구팀은 이 병의 여러 발병 요인을 가장 효과적으로 제어할 수 있는 특정 구조를 가진 화합물을 선별하는 데 성공했다. 이 화합물은 아밀로이드 베타 응집을 억제하는 능력뿐만 아니라, 금속-아밀로이드 베타 복합체의 독성을 해소하고 활성 산소종의 생성을 감소시키는 삼중 작용을 동시에 수행하는 것으로 나타났다.
알츠하이머 마우스 모델에서 기억력 및 인지 기능 유의미한 개선
구조 배치 조절을 통해 최적화된 해당 화합물의 실제 치료 효과를 검증하기 위해 연구팀은 알츠하이머 마우스 모델을 대상으로 실험을 진행했다. 이 마우스 모델 실험에서 특정 구조를 가진 화합물을 투여했을 때, 그 효과가 매우 뚜렷하게 나타났다. 이 화합물은 활성 산소종, 아밀로이드 베타, 그리고 금속-아밀로이드 베타 복합체라는 세 가지 주요 악화 요인을 한 번에 조절하는 효과를 보였다.
구체적으로, 약물 투여는 마우스의 기억을 담당하는 뇌 해마 부위의 신경 세포 손상을 현저히 줄였다. 또한 알츠하이머의 특징적인 병변인 아밀로이드 플라크의 축적 역시 눈에 띄게 감소됐다. 이러한 병리학적 개선은 행동 실험을 통해 인지 기능의 회복으로 이어졌다. 투여된 마우스는 저하됐던 기억력과 인지 기능이 유의미하게 개선되는 결과를 보이며 다중 타깃 치료 전략의 성공 가능성을 입증했다.
임미희 교수는 “이번 연구는 분자의 구성 성분을 바꾸지 않고도 구조의 배치만 조절해 여러 알츠하이머 발병 원인에 동시에 작용할 수 있음을 보여준 선례”라고 강조했다. 임 교수는 “알츠하이머병처럼 원인이 복잡하게 얽힌 질환을 보다 정밀하게 제어할 수 있는 새로운 치료 전략의 가능성을 제시했다는 점에서 의미가 크다”고 밝혔다.
향후 연구 및 신약 개발 전망
이번 연구는 다중 병리 기전을 가진 신경퇴행성 질환 치료제 개발에 새로운 패러다임을 제공했다는 평가를 받는다. 단순히 여러 약물을 병용 투여하는 방식이 아닌, 단일 분자가 구조적 조절을 통해 다양한 기능을 수행하도록 설계할 수 있다는 점이 핵심이다. 이는 신약 개발의 비용과 복잡성을 줄이는 데 기여할 수 있는 혁신적인 접근법이다.
특히 위치 이성질체를 이용한 분자 설계는 알츠하이머 외에도 파킨슨병, 루게릭병 등 복잡한 기전을 갖는 다른 신경퇴행성 질환 연구에도 확대 적용될 잠재력을 가지고 있다. KAIST 화학과 나찬주·이지민 석박통합과정생이 공동 제1저자로 참여한 이 연구는 향후 전임상 및 임상 연구로 발전하여 실제 알츠하이머 치료제 개발로 이어질지 과학계의 관심이 집중되고 있다.
