알츠하이머의 열쇠는 뉴런 아니다? 성상교세포의 부상
알츠하이머병(치매, 인지기능 저하)의 핵심 발병 기전이 신경세포인 뉴런이 아닌 비신경세포인 ‘성상교세포(별 모양의 뇌 지지 세포, 아스트로사이트)’의 변성에 있다는 사실이 확인됐다. 뇌의 정보 전달을 담당하는 뉴런에만 집중했던 과거의 연구들과 달리, 뇌 전체 세포의 절반 이상을 차지하는 신경교세포(뇌 속에 존재하는 비신경세포의 총칭)가 질환의 진행과 악화에 결정적인 역할을 한다는 점이 밝혀진 것이다. 이는 지난 수십 년간 베타 아밀로이드 단백질(치매 유발 독성 단백질) 제거에만 매달렸던 글로벌 제약사들의 연이은 임상 실패 원인을 설명하는 동시에, 치매 정복을 위한 완전히 새로운 경로를 제시한다.
과거 학계는 성상교세포를 그저 뉴런 사이를 채우고 영양분을 공급하는 ‘접착제(Glia)’ 정도로 간주했다. 정작 뇌의 고등 기능을 수행하는 주체는 뉴런이며, 알츠하이머 역시 뉴런이 사멸하면서 발생하는 현상이라고 믿었다. 그러나 최근의 연구는 성상교세포가 단순한 조력자가 아니라 뇌 내 면역 체계와 항상성 유지의 핵심 사령탑임을 증명한다. 성상교세포의 기능에 이상이 생기면 뇌는 스스로를 공격하는 독성 환경으로 변하며, 결과적으로 뉴런의 대규모 사멸을 유도하게 된다.
왜 수십 년간의 뉴런 중심 연구는 알츠하이머 치료에 실패했을까?
지금까지 알츠하이머 치료제 개발의 주류는 아밀로이드 가설(아밀로이드 베타 단백질이 쌓여 치매가 발생한다는 이론)이었다. 뇌 속에 쌓인 쓰레기 단백질만 치우면 인지 기능이 돌아올 것이라 믿고 수조 원의 예산이 투입됐다. 하지만 정작 임상 시험에서 아밀로이드 베타를 효과적으로 제거했음에도 환자의 기억력 회복으로 이어지지 않는 ‘인지 기능 개선 실패’ 사례가 속출했다. 학계는 여기서 근본적인 의문을 던졌다. 뉴런이 파괴되기 전, 이미 뇌의 환경을 망가뜨리고 있는 보이지 않는 손이 존재하는 것 아니냐는 추론이다.
그 실체로 지목된 것이 바로 ‘반응성 성상교세포(염증성 상태로 변한 별세포)’이다. 정상적인 성상교세포는 혈액에서 영양분을 끌어와 뉴런에 전달하고, 뇌의 노폐물을 청소하는 혈액-뇌 장벽(BBB, 뇌 혈관 보호막) 유지 역할을 수행한다. 하지만 특정 자극에 의해 ‘반응성’ 상태로 돌입하면 세포의 모양이 비대해지고, 가바(GABA, 억제성 신경전달물질)를 과도하게 생성하여 뉴런 간의 신호 전달을 차단한다. 즉, 아밀로이드 베타는 일종의 결과물일 뿐, 실제 뇌를 마비시키는 능동적인 주범은 성상교세포의 변질이라는 해석이 힘을 얻는다.
반응성 성상교세포는 어떻게 기억을 지우는 독성 물질을 뿜어낼까?
현재 학계가 주목하는 가장 위협적인 현상은 성상교세포가 분비하는 산화 스트레스와 과산화수소(세포 손상 유발 물질)이다. 반응성 성상교세포 내부에 존재하는 ‘MAO-B(모노아민 산화효소 B)’라는 효소가 활성화되면, 뇌 속에 활성 산소가 급증한다. 이 활성 산소는 뉴런의 시냅스(신경세포 간 연결 부위)를 직접적으로 파괴한다. 기억이 형성되고 저장되는 물리적 통로 자체가 끊어지는 셈이다.
더욱 치명적인 점은 이 과정이 매우 만성적이고 은밀하게 진행된다는 사실이다. 초기 단계에서는 뉴런의 사멸이 눈에 띄지 않지만, 성상교세포가 유발하는 만성 염증(뇌 부종, 면역 과활성화)이 지속되면서 뇌의 자정 작용이 완전히 멈춘다. 결국 뇌세포 쓰레기를 처리하는 ‘글림파틱 시스템(뇌 림프 청소 체계)’이 붕괴되고, 아밀로이드 베타와 타우 단백질이 걷잡을 수 없이 쌓이는 악순환에 빠진다. 결국 성상교세포의 반응성을 조절하지 못하면 어떤 사후 약방문식 치료도 효과를 거두기 어렵다는 결론에 도달했다.
성상교세포 치료제가 가져올 뇌질환 정복의 미래는 어떤 모습일까?
기존의 치료 전략이 이미 죽어가는 뉴런을 붙잡는 ‘방어적’ 성격이었다면, 성상교세포 조절은 뇌의 전체적인 환경을 리모델링하는 ‘공격적’ 예방과 치료를 가능케 한다. 현재 연구들은 MAO-B 효소의 활성을 억제하여 반응성 성상교세포를 다시 건강한 상태로 되돌리는 역분화 기술이나 약물 개발에 박차를 가하고 있다. 실제로 동물 실험 단계에서는 변성된 성상교세포를 억제하는 것만으로도 파괴되었던 시냅스가 재생되고 인지 능력이 상당 부분 회복되는 결과가 관찰됐다.
이는 비단 알츠하이머에만 국한되지 않는다. 파킨슨병(손떨림, 근육 강직), 뇌졸중(뇌혈관 질환), 우울증(기분 장애) 등 대다수 퇴행성 뇌질환과 정신 질환에서 성상교세포의 이상이 공통적으로 발견되고 있다. 뇌를 구성하는 ‘바탕’인 성상교세포를 정복하는 것은 인간의 뇌 건강을 관리하는 패러다임 자체가 바뀌는 것을 의미한다. 전문가들은 현재 진행 중인 다각도의 연구가 성공적으로 결실을 맺을 경우, 치매를 ‘완치 불가능한 불치병’이 아닌 ‘조절 가능한 만성 질환’의 영역으로 끌어내릴 수 있을 것으로 전망한다.
김기주 신경과 전문의(선한빛요양병원 병원장)에게 듣는 성상교세포와 알츠하이머의 상관관계?
Q. 왜 뉴런이 아닌 성상교세포가 알츠하이머의 근원적 열쇠라고 평가하는가?
알츠하이머병 환자의 뇌를 보면 신경세포가 파괴되기 훨씬 이전부터 성상교세포의 모양과 기능이 변하는 현상이 관찰된다. 성상교세포는 뇌 속 환경을 관리하는 정원사와 같다. 정원사가 병들어 정원 전체에 독성 물질을 뿌리기 시작하면, 그 위에 자라는 꽃인 뉴런은 아무리 영양제를 줘도 살 수 없다. 즉, 근본적인 토양 환경을 개선하려면 성상교세포의 반응성을 조절하는 것이 우선이다.
Q. 반응성 성상교세포를 다시 정상 상태로 되돌리는 것이 실제로 가능한가?
현재 기술로 특정 효소나 신호 전달 경로를 차단함으로써 성상교세포의 가역적인 회복을 유도하는 연구가 성과를 내고 있다. ‘반응성’이라는 상태 자체가 비가역적인 사멸 단계가 아니기 때문에, 적절한 시기에 개입한다면 뇌의 자기 치유 능력을 극대화할 수 있다. 이는 인지 기능 저하를 멈추는 수준을 넘어 기능적 회복까지 기대할 수 있다.
Q. 성상교세포 중심의 치료제가 상용화된다면 기존 치료제와는 무엇이 다른가?
기존 아밀로이드 표적 치료제는 독성 단백질이 이미 쌓인 후에야 이를 제거하는 사후 처리 방식이다. 반면 성상교세포 조절 치료제는 독성 물질이 생성되는 공장 자체를 관리하는 방식이다. 훨씬 더 근본적이고 예방적인 접근이 가능해지며, 뇌의 전반적인 건강도를 높여주기 때문에 다른 합병증이나 부작용으로부터 뉴런을 더 강력하게 보호할 수 있다.
